Abwehr und Toleranz – dem Leberkrebs auf der Spur

Der Leberkrebs, das hepatozelluläre Karzinom (HCC), gehört zu den häufigsten Tumoren weltweit. Trotz erfolgreicher Impfkampagnen gegen Hepatitis B nehmen die Neuerkrankungen an dieser sehr bösartigen und schnell wachsenden Krebsform auch in den Industrieländern zu. Die Gründe: auch das Hepatitis C-Virus, gegen das noch nicht geimpft werden kann, so genannte Aflatoxine, die mit angeschimmelter Nahrung aufgenommen werden können, sowie insbesondere exzessiver Alkoholmissbrauch führen zur Leberzirrhose und im Endstadium schließlich zum HCC. Eine Heilung der Tumorerkrankung ist heute nur in seltenen Fällen möglich und wenn überhaupt, dann nur durch operative Entfernung betroffener Bereiche oder durch eine Lebertransplantation.

Ein Forschungsvorhaben an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg soll nun klären helfen, inwieweit Eingriffe in das Immunsystem den Krebs besiegen könnten. Unterstützt wird dieses Projekt von der Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung in Nürnberg: Am 16. Oktober 2002 ist anlässlich der Eröffnung des Akademischen Jahres der Universität Freiburg ein Graduierten-Stipendium an Dr. med. Christian F. Grimm verliehen worden.

Die Leber erfüllt im Abwehrsystem (Immunsystem) des menschlichen Organismus eine Schlüsselrolle. Als Stoffwechsel- und Entgiftungsorgan kommt sie fortwährend in Kontakt mit Giftstoffen (Toxinen) und mit mikrobiellen Bestandteilen aus dem angrenzenden Darm. Besonders wichtig ist hier ein sehr subtiles Gleichgewicht von Abwehr und Toleranz. Potenziell schädigende Substanzen müssen rasch beseitigt, geschädigte Leberzellen schnell ersetzt werden, ohne dass es zu einer überschießenden Immunreaktion, einer ausufernden Entzündung kommt. Schon lange ist auch die außerordentlich große Regenerationsfähigkeit des Lebergewebes bekannt. Die Leber ist das einzige Organ des Menschen, das sich nach einem Verlust der Hälfte des Gewebes durch erhöhte Zellaktivität auf seine ursprüngliche Größe und Funktion wiederherstellen kann.

Eine fortlaufende Zellteilung ist aber auch eines der wichtigsten Merkmale eines Tumors. Darüber, wie Tumorzellen in der Leber von gewebsständigen und einwandernden Abwehrzellen erkannt werden, ist allerdings noch wenig bekannt. Eine Schlüsselrolle, soviel ist gewiss, kommt den so genannten dendritischen Zellen zu. Diese nehmen am Ort des Tumorwachstums verschiedene Tumorbestandteile, so genannte Tumorantigene, auf und zerlegen diese. Während der Wanderung in die regionalen Lymphknoten reifen die dendritischen Zellen aus und entwickeln viele Arme (Dendriten), auf denen spezielle Moleküle (MHC-1- und MHC-2-Moleküle) sitzen. Diese Moleküle stellen das Instrument dieser Immunzellen dar, mit dem sie die zuvor verarbeiteten Antigene des Tumors weiteren Abwehrzellen, insbesondere den T-Zellen, präsentieren. Damit versetzen sie diese in die Lage, Tumorzellen und schädigende Substanzen zu erkennen und zu bekämpfen.

Auf welche Weise die dendritischen Zellen überhaupt durch die Tumoren aktiviert werden, wodurch das eher immununterdrückende Milieu in der Leber aufgehoben wird, wie und an welchen Orten die Kommunikation der Abwehrzellen untereinander abläuft, soll jetzt mit dem Forschungsvorhaben der Arbeitsgruppe um Dr. Grimm geklärt werden. Eine wichtige Rolle in dem immunologischen Geschehen könnte das Alfa-Fetoprotein (AFP) spielen, das von rund 60 Prozent aller Lebertumoren in erhöhtem Ausmaß produziert wird. Wiewohl heute schon eine Kontrolle des AFP-Spiegels zum Standard der Tumordiagnostik gehört, ist noch völlig ungeklärt, ob AFP an den wichtigen Orten des immunologischen Geschehens eher eine unterdrückende Wirkung auf das Immunsystem hat oder ganz im Gegenteil als ein spezifisches Tumorantigen beim HCC des Menschen anzusehen ist. Eine Klärung dieser Fragen könnte unmittelbar zu neuen Therapieansätzen gegen das HCC beitragen. In Verbindung mit lokal-ablativen Verfahren, mit denen ein starker immunologischer Stimulus in der Leber gesetzt wird, könnte zum Beispiel eine immunstimulierende Therapie unter Berücksichtigung der genauen Rolle des AFP künftig einen Durchbruch in der Behandlung bisher therapieresistenter Leberzellkarzinome sein.

Die Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung stellt jedes Jahr deutschlandweit bis zu 93.000 Euro für Graduierten-Stipendien zur Verfügung. Die Vergabe dieser Fördermittel erfolgt völlig unabhängig: Die Einrichtungen von Forschung und Lehre der Universitäten werden dazu aufgefordert, aus dem Kreise ihrer Nachwuchswissenschaftler selbst die vielversprechendsten Projekte zur Stipendienvergabe vorzuschlagen.